Mengambil segera setelah peristiwa di Resident Evil: Retribusi, Alice (Milla Jovovich) adalah satu-satunya yang selamat dari apa yang dimaksudkan adalah sikap final kemanusiaan terhadap mayat hidup. Sekarang, dia harus kembali ke tempat mimpi buruk itu dimulai - The Hive di Raccoon City, di mana Umbrella Corporation mengumpulkan pasukannya untuk serangan terakhir terhadap satu-satunya korban yang tersisa dari Kiamat.